Мезенхимальные стволовые клетки в лечении свищей перианальной области при болезни Крона (систематический обзор литературы и метаанализ)

   ВВЕДЕНИЕ: традиционные методы лечения перианальных проявлений болезни Крона (ППБК) связаны с высокой частотой рецидивов и осложнений. Местное применение мезенхимальных стволовых клеток (МСК) является перспективным направлением и альтернативой повторным операциям при ППБК. По данным литературы, применение МСК демонстрирует высокую частоту заживления прямокишечных свищей после однократной инъекции и характеризуется практически полным отсутствием побочных эффектов.

   ЦЕЛЬ: сравнить эффективность (заживление ППБК) и безопасность (частота осложнений) применения МСК и плацебо у пациентов с ППБК.

   ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ: проведен систематический обзор литературы и метаанализ данных клинических исследований, сравнивающих однократное местное введение МСК при ППБК и плацебо. В метаанализ включено 5 рандомизированных клинических исследований и получены данные о результатах лечения 289 пациентов.

   РЕЗУЛЬТАТЫ: проведенный метаанализ демонстрирует высокую эффективность однократного местного введения МСК при ППБК в сравнении с плацебо (ОШ = 2,10, ДИ 1,28–3,46, p = 0,003). Наиболее часто встречающиеся послеоперационные осложнения (формирование абсцессов и дополнительных свищей), вероятно, связаны с естественным течением заболевания и между группами статистически значимо не различаются. На результаты оперативного лечения могут оказывать влияние: тип, источник и концентрация МСК, способ их доставки, а также количество инъекций.

   ЗАКЛЮЧЕНИЕ: местное применение мезенхимальных стволовых клеток — эффективный и безопасный метод лечения перианальных проявлений болезни Крона, однако наличие существенных ограничений в проведенном метаанализе заставляет осторожно относиться к полученным результатам и требует проведения дальнейших сравнительных рандомизированных исследований.

1. Park SH, Aniwan S, Scott Harmsen W, et al. Update on the natural course of fistulizing perianal Crohn’s disease in a population-based cohort. Inflamm Bowel Dis. 2019;25:1054–1060. doi: 10.1093/ibd/izy329

2. Peyrin-Biroulet L, Loftus EV, Colombel JF, et al. The natural history of adult Crohn’s disease in population-based cohorts. Am. J. Gastroenterol. 2010;105(2):289–297. doi: 10.1038/ajg.2009.579

3. Schwartz DA, Loftus EV, Jr., Tremaine WJ, et al. The natural history of fistulizing Crohn’s disease in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology. 2002;122(4):875–880. doi: 10.1053/gast.2002.32362

4. Panes J, Rimola J. Perianal fistulizing Crohn’s disease: pathogenesis, diagnosis and therapy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(11):652–664. doi: 10.1038/nrgastro.2017.104

5. Siegmund B, Feakins RM, Barmias G, et al. Results of the Fifth Scientific Workshop of the ECCO (II): Pathophysiology of Perianal Fistulizing Disease. J Crohns Colitis. 2016;10(4):377–386. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv228

6. Eglinton TW, Barclay ML, Gearry RB, et al. The spectrum of perianal Crohn’s disease in a population-based cohort. Dis Colon Rectum. 2012;55:773–777. doi: 10.1097/DCR.0b013e31825228b0

7. Molendijk I, Nuij VJ, van der Meulen-de Jong AE, et al. Disappointing durable remission rates in complex Crohn’s disease fistula. Inflamm Bowel Dis.2014;20(11):2022–2028. doi: 10.1097/MIB.0000000000000148

8. Аносов И.С., Нанаева Б.А., Варданян А.В., и соавт. Перианальные свищи при болезни Крона (обзор литературы). Колопроктология. 2023;22(1):128–137. doi: 10.33878/2073-7556-2023-22-1-128-137

9. Cadeddu F, Salis F, Lisi G, et al. Complex anal fistula remains a challenge for colorectal surgeon. Int J Color Dis. 2015;30:595–603. doi: 10.1007/s00384-014-2104-7

10. Шелыгин Ю.А., Ивашкин В.Т., Ачкасов С.И., и соавт. Клинические рекомендации. Болезнь Крона (К50), взрослые. Колопроктология. 2023;22(3):10–49. doi: 10.33878/2073-7556-2023-22-3-10-49

11. Kamm MA, Ng SC. Perianal fistulizing Crohn’s disease: a call to action. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6(1):7–10. doi: 10.1016/j.cgh.2007.10.010

12. Cowan CM, Shi YY, Aalami OO, et al. Adipose-derived adult stromal cells heal critical-size mouse calvarial defects. Nat Biotechnol. 2004;22(5):560–567. doi: 10.1038/nbt958

13. Bor R, Fábián A, Farkas K, et al. Human mesenchymal stem cells therapy in the management of luminal and perianal fistulizing Crohn’s Disease — review of pathomechanism and existing clinical data. Expert Opin Biol Ther. 2018;18(7):737–745. doi: 10.1080/14712598.2018.1492543

14. Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, et al. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn’s disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial. Lancet. 2016;388(10051):1281–1290. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31203-X

15. Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, et al. Long-term Efficacy and Safety of Stem Cell Therapy (Cx601) for Complex Perianal Fistulas in Patients With Crohn’s Disease. Gastroenterology. 2018;154(5):1334–1342. doi: 10.1053/j.gastro.2017.12.020

16. Garcia-Olmo D, Gilaberte I, Binek M, et al. Follow-up Study to Evaluate the Long-term Safety and Efficacy of Darvadstrocel (Mesenchymal Stem Cell Treatment) in Patients With Perianal Fistulizing Crohn’s Disease: ADMIRE-CD Phase 3 Randomized Controlled Trial. Dis Colon Rectum. 2022;65(5):713–720. doi: 10.1097/DCR.0000000000002325

17. Molendijk I, Bonsing BA, Roelofs H, et al. Allogeneic Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stromal Cells Promote Healing of Refractory Perianal Fistulas in Patients With Crohn’s Disease. Gastroenterology. 2015;149(4):918–927. doi: 10.1053/j.gastro.2015.06.014

18. Barnhoorn MC, Wasser MNJM, Roelofs H, et al. Long-term Evaluation of Allogeneic Bone Marrow-derived Mesenchymal Stromal Cell Therapy for Crohn’s Disease Perianal Fistulas. J Crohns Colitis. 2020;14(1):64–70. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz116

19. Liberati A, Altman D, Tetzlaff J. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions: explanation and elaboration. BMJ. 2009;339:b2700. doi: 10.1136/bmj.b2700

20. Higgins JP, Altman DР, Gøtzsche PC. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. Br Med J. 2011;343:889–893. doi: 10.1136/bmj.d5928

21. Lee MJ, Heywood N, Adegbola S, et al. Systematic review of surgical interventions for Crohn’s anal fistula. BJS Open. 2017;1(3):55–66. doi: 10.1002/bjs5.13

22. Abramowitz L, Brochard C, Pigot F, et al. Surgical closure, mainly with glue injection and anti-tumour necrosis factor α, in fistulizing perianal Crohn’s disease: A multicentre randomized controlled trial. Colorectal Dis. 2022;24(2):210–219. doi: 10.1111/codi.15947

23. Yao Y, Huang J, Geng Y, et al. Paracrine action of mesenchymal stem cells revealed by single cell gene profiling in infarcted murine hearts. PLoS One. 2015;10(6):129–164. doi: 10.1371/journal.pone.0129164

24. Francois S, Bensidhoum M, Mouiseddine M, et al. Local irradiation not only induces homing of human mesenchymal stem cells at exposed sites but promotes their widespread engraftment to multiple organs: a study of their quantitative distribution after irradiation damage. Stem Cells. 2006;24(4):1020–1029. doi: 10.1634/stemcells.2005-0260

25. Roda G, Jharap B, Neeraj N, et al. Loss of Response to Anti-TNFs: Definition, Epidemiology, and Management. Clin Transl Gastroenterol. 2016;7(1):135. doi: 10.1038/ctg.2015.63

26. Minozzi S, Bonovas S, Lytras T, et al. Risk of infections using anti-TNF agents in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis : a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15:11–34. doi: 10.1080/14740338.2016.1240783

27. Князев О.В., Парфенов А.И., Коноплянников А.Г., и соавт. Безопасность терапии воспалительных заболеваний кишечника с применением мезенхимальных стромальных клеток: результаты 5-летнего наблюдения. Терапевтический архив. 2015;2:39–44. doi: 10.17116/terarkh201587239-44

28. Van Assche G, Dignass A, Reinisch W, et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Special situations. J Crohns Colitis. 2010;4(1):63–101. doi: 10.1016/j.crohns.2009.09.009

29. Mueller MH, Geis M, Glatzle J, et al. Risk of fecal diversion in complicated perianal Crohn’s disease. J Gastrointest Surg. 2007;11(4):529–537. doi: 10.1007/s11605-006-0029-3

30. Scott LJ. Darvadstrocel: A Review in Treatment-Refractory Complex Perianal Fistulas in Crohn’s Disease. BioDrugs. 2018;32(6):627–634. doi: 10.1007/s40259-018-0311-4

31. Cao Y, Ding Z, Han C, et al. Efficacy of Mesenchymal Stromal Cells for Fistula Treatment of Crohn’s Disease : A Systematic Review and Meta-Analysis. Dig Dis Sci. 2017;62(4):851–860. doi: 10.1007/s10620-017-4453-x

32. Wang R, Yao Q, Chen W, et al. Stem cell therapy for Crohn’s disease : systematic review and meta-analysis of preclinical and clinical studies. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):463. doi: 10.1186/s13287-021-02533-0

33. Cho YB, Park KJ, Yoon SN, et al. Long-term results of adipose-derived stem cell therapy for the treatment of Crohn’s fistula. Stem Cells Transl Med. 2015;4(5):532–537. doi: 10.5966/sctm.2014-0199

34. Bernardo M, Avanzini M, Ciccocioppo R, et al. Phenotypical/functional characterization of in vitro-expanded mesenchymal stromal cells from patients with Crohn’s disease. Cytotherapy. 2009;7:825–836. doi: 10.3109/14653240903121260

35. Herreros MD, Garcia-Arranz M, Guadalajara H, et al. Autologous expanded adipose-derived stem cells for the treatment of complex cryptoglandular perianal fistulas: a phase III randomized clinical trial (FATT 1: fistula Advanced Therapy Trial 1) and long-term evaluation. Dis Colon Rectum. 2012;55(7):762–772. doi: 10.1097/DCR.0b013e318255364a

36. Stroumza N, Fuzco G, Laporte J, et al. Surgical treatment of trans-sphincteric anal fistulas with the Fat GRAFT technique: a minimally invasive procedure. Colorectal Dis. 2017;19(8):316–319. doi: 10.1111/codi.13782

37. Tutino R, Di Franco S, Massani M, et al. Autologous adipose-derived stromal vascular fraction and platelet concentrates for the treatment of complex perianal fistulas. Tech Coloproctol. 2023;27(2):135–143. doi: 10.1007/s10151-022-02675-0

38. Ascanelli S, Zamboni P, Campioni D, et al. Efficacy and Safety of Treatment of Complex Idiopathic Fistula-in-Ano Using Autologous Centrifuged Adipose Tissue Containing Progenitor Cells: A Randomized Controlled Trial. Dis Colon Rectum. 2021;64(10):1276–1285. doi: 10.1097/DCR.0000000000001924

39. Garcia-Olmo D, Herreros D, Pascual I, et al. Expanded adipose-derived stem cells for the treatment of complex perianal fistula: a phase II clinical trial. Dis Colon Rectum. 2009;52(1):79–86. doi: 10.1007/DCR.0b013e3181973487

40. Dozois EJ, Lightner AL, Dietz AB, et al. Durable Response in Patients With Refractory Fistulizing Perianal Crohn’s Disease Using Autologous Mesenchymal Stem Cells on a Dissolvable Matrix: Results from the Phase I Stem Cell on Matrix Plug Trial. Dis Colon Rectum. 2023;66(2):243–252. doi: 10.1097/DCR.0000000000002579

41. Dige A, Hougaard HT, Agnholt J, et al. Efficacy of Injection of Freshly Collected Autologous Adipose Tissue Into Perianal Fistulas in Patients With Crohn’s Disease. Gastroenterology. 2019;156(8):2208–2216. doi: 10.1053/j.gastro.2019.02.005

42. Lee WY, Park KJ, Cho YB, et al. Autologous adipose tissue-derived stem cells treatment demonstrated favorable and sustainable therapeutic effect for Crohn’s fistula. Stem Cells. 2013;31(11):2575–2581. doi: 10.1002/stem.1357

43. Lightner AL, Wang Z, Zubair AC, et al. A Systematic Review and Meta-analysis of Mesenchymal Stem Cell Injections for the Treatment of Perianal Crohn’s Disease: Progress Made and Future Directions. Dis Colon Rectum. 2018;61(5):629–640. doi: 10.1097/DCR.0000000000001093

44. Cao Y, Su Q, Zhang B, et al. Efficacy of stem cells therapy for Crohn’s fistula : a meta-analysis and systematic review. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):32. doi: 10.1186/s13287-020-02095-7

45. Hamamoto H, Gorman JH 3^rd, Ryan LP, et al. Allogeneic mesenchymal precursor cell therapy to limit remodeling after myocardial infarction: the effect of cell dosage. Ann Thorac Surg. 2009;87(3):794–801. doi: 10.1016/j.athoracsur.2008.11.057

46. Cheng F, Huang Z, Li Z. Mesenchymal stem-cell therapy for perianal fistulas in Crohn’s disease : a systematic review and meta-analysis. Tech Coloproctol. 2019;23(7):613–623. doi: 10.1007/s10151-019-02024-8

47. Ciccocioppo R, Gallia A, Sgarella A, et al. Long-term follow-up of Crohn disease fistulas after local injections of bone marrow-derived mesenchymal stem cells. Mayo Clin Proc. 2015;90:747–755. doi: 10.1016/j.mayocp.2015.03.023

48. Vapniarsky N, Arzi B, Hu JC, et al. Concise Review: Human Dermis as an Autologous Source of Stem Cells for Tissue Engineering and Regenerative Medicine. Stem Cells Transl Med. 2015;4(10):1187–1198. doi: 10.5966/sctm.2015-0084

49. Crop MJ, Baan CC, Korevaar SS, et al. Human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells induce explosive T-cell proliferation. Stem Cells Dev. 2010;19(12):1843–1853. doi: 10.1089/scd.2009.0368

50. Cohen CA, Shea AA, Heffron CL, et al. Intra-abdominal fat depots represent distinct immunomodulatory microenvironments: a murine model. PLoS One. 2013;8(6):664–677. doi: 10.1371/journal.pone.0066477

51. Strioga M, Viswanathan S, Darinskas A, et al. Same or not the same? Comparison of adipose tissue-derived versus bone marrow-derived mesenchymal stem and stromal cells. Stem Cells Dev. 2012;21(14):2724–2752. doi: 10.1089/scd.2011.0722

52. Гатиатулина Е.Р., Мантурова Н.Е., Димов Г.П., и соавт. Стромально-васкулярная фракция жировой ткани: механизм действия, перспективы и риски местного применения. Пластическая хирургия и эстетическая медицина. 2019;2:43–48. doi: 10.17116/plast.hirurgia201902143

53. Liao HT, Chen CT. Osteogenic potential: Comparison between bone marrow and adipose-derived mesenchymal stem cells. World J Stem Cells. 2014;6(3):288–295. doi: 10.4252/wjsc.v6.i3.288

54. Johal KS, Lees VC, Reid AJ. Adipose-derived stem cells: selecting for translational success. Regen. Med. 2015;10(1):79–96. doi: 10.2217/rme.14.72

55. Mizuno H, Tobita M, Uysal AC. Concise review: Adipose-derived stem cells as a novel tool for future regenerative medicine. Stem Cells. 2012;30(5):804–810. doi: 10.1002/stem.1076

56. Minteer DM, Marra KG, Rubin JP. Adipose stem cells: biology, safety, regulation, and regenerative potential. Clin Plast Surg. 2015;42(2):169–179. doi: 10.1016/j.cps.2014.12.007

57. Zhou C, Li M, Zhang Y, et al. Autologous adipose-derived stem cells for the treatment of Crohn’s fistula-in-ano: an open-label, controlled trial. Stem Cell Res Ther. 2020;11(1):124. doi: 10.1186/s13287-020-01636-4

58. Laureti S, Gionchetti P, Cappelli A, et al. Refractory Complex Crohn’s Perianal Fistulas: A Role for Autologous Microfragmented Adipose Tissue Injection. Inflamm Bowel Dis. 2020;26(2):321–330. doi: 10.1093/ibd/izz051

59. Gallo G, Tiesi V, Fulginiti S, et al. Mesenchymal Stromal Cell Therapy in the Management of Perianal Fistulas in Crohn’s Disease: An Up-To-Date Review. Medicina (Kaunas). 2020;56(11):563. doi: 10.3390/medicina56110563